Zdrowie

Dzień Choroby Alzheimera: jak pokonać to schorzenie

Jak pokonać chorobę alzheimera?

Numer 9/2020
Stopniowa ­degeneracja neuronów podczas choroby Alzheimera. Zdrowy neuron (1), neuron z blaszką amyloidową (2) i obumarły neuron trawiony przez komórki mikrogleju (3). Stopniowa ­degeneracja neuronów podczas choroby Alzheimera. Zdrowy neuron (1), neuron z blaszką amyloidową (2) i obumarły neuron trawiony przez komórki mikrogleju (3). Indigo
Przez lata uważano, że to czynniki genetyczne i gromadzące się złogi beta-amyloidu są główną przyczyną choroby Alzheimera. Problem jest jednak znacznie bardziej złożony – do jej rozwoju mogą przyczyniać się smog i toksyny gromadzące się w mózgu już w wieku dziecięcym.
Blaszki beta-amyloidu odkładają się wokół neuronów.Designua/Shutterstock Blaszki beta-amyloidu odkładają się wokół neuronów.
Zmiany w białku tau powodują rozpad mikrotubul w neuronach.Designua/Shutterstock Zmiany w białku tau powodują rozpad mikrotubul w neuronach.
Beta-amyloid powstaje z białka błonowego APP.Designua/Shutterstock Beta-amyloid powstaje z białka błonowego APP.
Zmiany chorobowe u osoby z demencją.Designua/Shutterstock Zmiany chorobowe u osoby z demencją.
Zastosowanie radioaktywnych barwników (prawa kolumna) pozwala uwydatnić ­zmiany chorobowe na skanie PET. Barwniki łączą się z płytkami beta-amyloidu.Slide courtesy of the Journal Neurology Zastosowanie radioaktywnych barwników (prawa kolumna) pozwala uwydatnić ­zmiany chorobowe na skanie PET. Barwniki łączą się z płytkami beta-amyloidu.
U chorych na ­alzheimera swierdzono większą liczbę ­komórek mikrogleju (czerwony). Na zdj. ­otaczają one blaszki beta-amyloidu (zielone).Kim Green lab/UCI U chorych na ­alzheimera swierdzono większą liczbę ­komórek mikrogleju (czerwony). Na zdj. ­otaczają one blaszki beta-amyloidu (zielone).
W chorobie ­alzheimera następują też zmiany siatkówki oka – zanikają naczynia krwionośne.Duke Eye Center W chorobie ­alzheimera następują też zmiany siatkówki oka – zanikają naczynia krwionośne.
Mapa ­skażenia powietrza na świecie ­pyłem PM2,5 w 2016 r. (górne) oraz zmiany ­stężeń w latach 2010– 2016 (­dolne). Zastosowane jednostki to µg/m3.Professor Gavin Shaddick/University of Exeter Mapa ­skażenia powietrza na świecie ­pyłem PM2,5 w 2016 r. (górne) oraz zmiany ­stężeń w latach 2010– 2016 (­dolne). Zastosowane jednostki to µg/m3.

Ponad 100 lat temu niemiecki lekarz Alois Alzheimer przeprowadził analizę pośmiertną mózgu jednej ze swoich pacjentek. Chciał zdemaskować przyczynę gwałtownego pogorszenia się jej stanu psychicznego i dziwacznego wahania nastroju przed śmiercią. Pacjentka nazywała się Auguste Deter i została przyjęta do szpitala dla umysłowo chorych we Frankfurcie w 1901 r. Kiedy Alzheimer przeprowadził pierwszy wywiad z 51-letnią wówczas Auguste, pacjentka była zdezorientowana i miała urojenia. Zmarła pięć lat później.

Podczas badania pod mikroskopem próbek jej mózgu Alzheimer zauważył, że obok sieci zdrowych neuronów znajdowały się sztywne skupiska białek. Dostrzegł także, że niektóre włókna wystające z końców komórek nerwowych są pogrubione i splątane. Te dwa elementy – określane później blaszkami amyloidowymi (starczymi) i splątanymi białkami tau – stały się znakiem rozpoznawczym choroby neurodegeneracyjnej, nazwanej od nazwiska Alzheimera. Przez lata naukowcy starali się ją rozszyfrować. Skąd biorą się złogi beta-amyloidu? Dlaczego białka tau się plączą? Który mechanizm napędza degenerację komórek nerwowych? Okazuje się, że ważne są nie tylko geny, ale także dieta i tryb życia, a nawet jakość wdychanego powietrza.

Kaskada wydarzeń

21 września przypada Światowy Dzień Choroby Alzheimera. Szacuje się, że na świecie są już ponad 44 mln osób na nią cierpiących, a średnio co 4 s diagnozuje się nowy przypadek. WHO prognozuje, że w 2050 r. chorych będzie 115 mln, przy czym milion w samej Polsce. Dzisiaj liczba osób cierpiących z powodu alzheimera wynosi w naszym kraju 350– 370 tys. Problem dotyka głównie osoby powyżej 65. roku życia – ryzyko wcześniejszego zachorowania wynosi niecały 1%.

Wciąż nie wiadomo, co dokładnie wywołuje alzheimera. Nie ma jednego genu, który byłby jego markerem, podobnie jak rodzaju zmian w młodym mózgu, które mogłyby świadczyć o tym, że ktoś zachoruje w przyszłości. Początkowe objawy są łagodne. Zaczyna się od niewinnego zapominania i zostawiania rzeczy w niewłaściwych miejscach – portfel w lodówce czy kluczyki do samochodu w koszu na śmieci. Z czasem pojawiają się dezorientacja, problemy z mówieniem, czytaniem i liczeniem. Bliscy stają się obcy, a błahe sytuacje – śmiertelnym zagrożeniem. Osoba dotknięta chorobą prędzej czy później traci kontakt z rzeczywistością.

Ze schorzeniem tym łączy się głównie dwa białka: beta-amyloid i białko tau. Obie substancje występują naturalnie. W niektórych sytuacjach amyloidy pełnią funkcję ochronną – badania wskazują, że działają jak molekularni strażnicy, wyciszając reakcje autoimmunologiczne organizmu. Niejako wymiatają błądzące komórki biorące udział w reakcjach zapalnych po infekcjach i urazach. Z kolei białka tau występują prawie wyłącznie w komórkach nerwowych. Związane są z mikrotubulami i odpowiadają za ich stabilizację oraz wiązanie z organellami komórkowymi. Działają jak dźwigary stabilizujące synapsy, czyli miejsca łączenia komórek nerwowych.

Z nieznanych powodów podczas choroby Alzheimera z błonowego białka APP powstaje szkodliwy beta-amyloid, który zbiera się w otoczeniu neuronów w postaci blaszki amyloidowej i zakłóca sygnalizację między nimi, czyli przekazywanie informacji. To wyjaśnia, dlaczego pacjenci cierpią na postępującą utratę pamięci, dezorientację i poważne trudności w wykonywaniu codziennych zadań.

Z kolei zmienione białko tau, gromadząc się w postaci przypominających spaghetti włókien, powoduje spustoszenie wewnątrz komórek nerwowych. Włókna te utrudniają transport wewnątrzaksonalny, prowadząc do zaburzeń w komunikacji między neuronami oraz obumierania komórek nerwowych – całe rejony mózgu dosłownie się wyłączają, tracąc swoje funkcje. Naukowcy uważają, że to właśnie splątane białka tau są bezpośrednią przyczyną utraty pamięci, ponieważ są związane z deficytami poznawczymi. Wykazano, że ludzie mogą mieć złogi blaszek amyloidowych w mózgu i funkcjonować normalnie, ale kiedy pojawiają się nieprawidłowe białka tau, zawsze dochodzi do demencji. Jak właściwie amyloid napędza tworzenie się splątanych białek tau? Dzięki genetyce naukowcy są coraz bliżej poznania tego procesu.

Zajrzeć do mózgu i do genów

Do niedawna jedynym sposobem badania ludzkich blaszek amyloidowych było analizowanie mózgów osób, które zmarły z powodu choroby Alzheimera. To jednak tak, jak patrzeć na wrak samochodu i próbować wyjaśnić przyczyny wypadku. Tradycyjne techniki obrazowania, jak rezonans magnetyczny (MRI) czy pozytonowa tomografia emisyjna (PET), się nie sprawdzały. Są one skuteczne w wykonywaniu migawek fragmentów tkanki o wielkości 1 mm i mogą powiedzieć nam wiele o aktywności mózgu, ale nie uchwycą plątaniny białek o rozmiarach ok. 100 µm. Przez wiele lat w badaniach podstaw choroby Alzheimera opierano się na mysim modelu, który nie jest idealny i znacznie odbiega od rzeczywistego toku choroby u ludzi. W 2012 r. FDA zatwierdziła amyvid, radioaktywny barwnik, który przyczepia się do beta-amyloidu, dzięki czemu białka można dostrzec podczas badania PET. Zastosowanie tego typu substancji w połączeniu z nowymi narzędziami obrazowania (mikroskop konfokalny) umożliwiło wejrzenie w miniaturowy świat neuronów i obserwowanie komórek z o wiele większą precyzją. Naukowcy są teraz w stanie śledzić, jak zachowują się nieprawidłowe geny związane z chorobą Alzheimera. Chociaż degeneracja neuronów jest procesem skomplikowanym, a tylko w 5% przypadków alzheimera za bezpośrednią przyczynę uznaje się mutacje konkretnych genów, warto wziąć na cel te zbuntowane fragmenty DNA.

Zidentyfikowano wiele genów, które mogą przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera. Większość rodzinnych, dziedziczonych autosomalnie dominująco przypadków choroby przypisuje się mutacjom trzech: prekursorowego białka amyloidu (APP) oraz presenilin 1 (PSEN1) i 2 (PSEN2). Zmiany w nich powodują zwiększenie produkcji białka bA42, które stanowi główny składnik blaszek amyloidowych. Ale u pacjentów z demencją rzadko występuje rodzaj dziedziczenia autosomalnego dominującego. Potężnym markerem choroby Alzheimera jest allel e4 genu kodującego apolipoproteinę E (ApoE4) – szacuje się, że co najmniej 40% chorych ma ten wariant genu. „Nie oznacza to jednak, że tylko wymienione geny przyczyniają się do rozwoju choroby Alzeimera – nie jest to bowiem choroba monogenowa. Opisano już ponad 50 mutacji, które prowadzą do wystąpienia choroby przed 65. rokiem życia (tzw. choroba Alzheimera o wczesnym początku)” – twierdzi genetyk dr Paula Dobosz. Niektóre z genów regulują sposób, w jaki komórki nerwowe komunikują się ze sobą w ośrodkach pamięci (jak hipokamp), inne są związane z reakcją odpornościową i stanem zapalnym organizmu.

W 2008 r. badacze z Harvardu odkryli gen CD33 w sieci genów rodzin dotkniętych chorobą Alzheimera. Wtedy nie znali jego funkcji, ale w badaniach pośmiertnych tkanki mózgowej pacjentów zauważyli mnóstwo białka CD33 w komórkach mikrogleju. Jest to rodzaj komórek mózgowych, które nie przewodzą impulsów elektrycznych, ale biorą udział w odpowiedzi immunologicznej. Wydawało się, że istnieje bezpośredni związek między obecnością CD33 a liczbą blaszek amyloidowych. W normalnych warunkach komórki mikrogleju pełnią pożyteczną funkcję – usuwają zanieczyszczenia, takie jak martwe neurony i złogi beta-amyloidu, które mogą zaburzać pracę mózgu. Ale w jakiś sposób hiperaktywne komórki mikrogleju uzbrojone w białko CD33 zaczynają atakować także zdrowe neurony. To właśnie gen CD33 jest uznawany za główny przełącznik, który zmienia funkcje mikrogleju z neuroprotekcyjnej (ochronnej) na neurotoksyczną (destrukcyjną).

W 2013 r. zespół pod kierownictwem Rudolpha Tanziego z Harvard University dokonał przełomowego odkrycia, okrzykniętego mianem zmieniającego paradygmat. Pomogło ono rozstrzygnąć debatę o tym, czy to beta-amyloid, czy białka tau są bezpośrednią przyczyną alzheimera. Po przeprowadzeniu szeregu eksperymentów na myszach uczeni ustalili, że gen ADAM10 stymuluje produkcję enzymu zwanego a-sekretaza, który zapobiega tworzeniu się beta-amyloidu. Ale zmutowana wersja genu ADAM10 działa odwrotnie – hamuje produkcję a-sekretazy, co przyczynia się do zwiększenia liczby toksycznych białek. „Ludzie z mutacją genu ADAM10 zazwyczaj dostają alzheimera w wieku ok. 70 lat z powodu gromadzenia się amyloidów wynikających ze zmniejszonej aktywności enzymu ochronnego” – mówi Rudolph Tanzi. W laboratoriach testuje się modulatory sekretaz pod kątem zapobiegania wytwarzania blaszek amyloidowych.

Odkryto także fragmenty DNA, które zdają się hamować rozwój chorób neurodegeneracyjnych nawet u osób genetycznie nimi obciążonych. Islandzcy naukowcy przebadali niemal 1800 próbek DNA swoich obywateli i odkryli rzadki zmutowany wariant genu ApoE – występujący tylko u 1 na 10 tys. osób europejskiego pochodzenia – spowalniający produkcję blaszek amyloidowych w mózgu. Odkryto, że osoby powyżej 85. roku życia, które nie cierpiały na alzheimera ani żaden inny rodzaj demencji, miały 4–5 razy więcej mutacji w genie ApoE3 (wariant ApoE3ch). Było to tym bardziej szokujące, gdy odkryto, że ochronne działanie ApoE3ch występuje nawet u osób z dwiema wadliwymi kopiami genu ApoE4, które występują u ponad 90% 80-latków z alzheimerem. Niestety, do dzisiaj nie wiadomo, na czym polega ochronne działanie genu ApoE3ch, więc nie można wykorzystać go w celach terapeutycznych. Co ciekawe, jeden z wariantów genu ApoE4, związanego z chorobą Alzheimera, został ostatnio skorelowany z cięższym przebiegiem choroby COVID-19.

Alzheimer i smog

W 2018 r. w mózgach trzydziesto- i czterdziestoletnich mieszkańców Mexico City, uznanego za najbardziej zanieczyszczone miasto świata, wykryto zmiany charakterystyczne dla choroby Alzheimera. Kilka lat wcześniej naukowcy z Harvardu opublikowali wyniki badań ponad 10 mln osób z 50 miejscowości północno-wschodniej części Stanów Zjednoczonych. Dostrzeżono silną zależność między zanieczyszczonym powietrzem a liczbą odnotowywanych zaburzeń neurodegeneracyjnych takich jak alzheimer. „Przez lata dominował pogląd, że alzheimer jest uwarunkowany genetycznie. Nikt nawet nie szukał innych przyczyn choroby. Ale ostatnie trzy, cztery lata to prawdziwa eksplozja badań wiążących zanieczyszczenia powietrza z różnymi zaburzeniami, także demencją” – mówi Masashi Kitazawa, toksykolog z University of California.

Najbardziej problematycznym rodzajem zanieczyszczeń jest pył zawieszony PM2,5 (o średnicy 2,5 µm lub mniejszej), który powstaje w wyniku spalania ropy naftowej, gazu, węgla i drewna. To właśnie cząstki niesławnego PM2,5 przedostają się do płuc, skąd przenikają do układu krwionośnego. Pył zawieszony zwiększa ryzyko nowotworów, zawału i udaru. Długo uważano, że PM2,5 nie przenika przez barierę krew–mózg, ale ostatnie badania pokazują coś odwrotnego. Cząstki pyłu mogą przedostawać się do mózgu (dokładnie do rejonu zwanego opuszką węchową), a tym samym wywoływać choroby neurodegeneracyjne. „Wdychanie zanieczyszczonego powietrza powinno być uznane za czynnik ryzyka alzheimera, zwłaszcza u osób, które są obarczone chorobą genetycznie” – twierdzi Lilian Calderón-Garcidueńas, lekarz i neuropatolog z University of Montana, która od lat bada zależności między zanieczyszczeniem powietrza a chorobami mózgu.

Badania z 2018 r., obejmujące 131 tys. mieszkańców Londynu w wieku 50–79 lat, wykazały, że osoby narażone na regularny kontakt z zanieczyszczeniami powietrza częściej cierpią na demencję. Podobne wnioski wyciągnęli uczeni z Tajwanu po analizie stanu zdrowia 100 tys. osób. Naukowcy ze Szwecji zasugerowali, że ryzyko demencji zwiększa się nawet u tych ludzi, którzy nie są obciążeni chorobą genetycznie. Trudno jednak rozpatrywać zanieczyszczenia powietrza w oderwaniu od innych czynników ryzyka, bo po prostu nie da się przeprowadzić wiarygodnych badań – nie można przecież poprosić ochotników, by przez kilka miesięcy lub nawet lat świadomie wdychali toksyny, a później sprawdzić, co z tego wyniknie. Prawdopodobnie zanieczyszczenia powietrza wchodzą w bezpośrednie interakcje z wariantami określonych genów związanych z chorobą Alzheimera (np. ApoE4).

Niektóre zespoły sugerują, że toksyny z zanieczyszczonego powietrza kumulują się w mózgu przez wiele lat, dlatego choroba ujawnia się głównie w podeszłym wieku. Wykazano, że nadmiar żelaza w mózgu wywołuje stres oksydacyjny, co uruchamia procesy degeneracyjne (niszczenie neuronów). Glin też może odkładać się w tkance nerwowej i stymulować reakcje zapalne. Warto wspomnieć także o tzw. lipopolisacharydach, czyli cząsteczkach uwalnianych m.in. przez bakterie pochodzące z oczyszczalni ścieków. Substancje te mogą łączyć się z pyłem zawieszonym, tworząc prawdziwą zabójczą mieszankę – inicjują nie tylko stan zapalny w płucach, ale i w mózgu. Eksperymenty z udziałem zwierząt wykazały, że niektóre związki lotne mogą przyspieszać proces odkładania się złogów amyloidowych.

Skuteczne leczenie czy mrzonki?

Na chorobę Alzheimera nie ma leku. Wiele firm farmaceutycznych straciło miliardy dolarów na jego poszukiwanie. Duże nadzieje wiązano szczególnie z dwoma specyfikami: solanezumabem i gantenerumabem, które jednak nie przeszły III fazy badań klinicznych – nie wykazano ich skuteczności. Wciąż trwają analizy crenezumabu, który wykazuje duże podobieństwo do innych sprawdzanych leków – obecnie znajduje się on w II fazie testów. Badania są długotrwałe, więc nie ma co spodziewać się „szybkiego” leku na chorobę Alzheimera.

Naukowcy próbują także wykorzystać istniejące już specyfiki. Odkryto, że długotrwałe podawanie pioglitazonu – stosowanego w cukrzycy typu 2 – może chronić przed demencją. Badania przeprowadzono na ponad 5 tys. uczestników obciążonych mutacjami dwóch specyficznych genów związanych z chorobą Alzheimera – ApoE i TOMM40. Jak to możliwe? Osoby cierpiące na cukrzycę są prawdopodobnie bardziej narażone na wystąpienie choroby Alzheimera z powodu nieprawidłowego metabolizmu glukozy.

To nie wszystko. Niedawne analizy laboratoryjne wykazały, że salbutamol (znany także jako albuterol) stosowany w leczeniu astmy zapobiega powstawaniu złogów beta-amyloidu. „Jesteśmy na wczesnym etapie badań i nie mamy pewności, czy salbutamol będzie skuteczny w leczeniu choroby Alzheimera. Nasze wyniki na zwierzęcych modelach choroby są obiecujące” – twierdzi prof. David Middleton. To może być przełom, zwłaszcza że salbutamol jest dziesiątym najczęściej przepisywanym lekiem w Stanach Zjednoczonych.

Nie ma też skutecznej terapii, która mogłaby zapobiegać rozwojowi demencji, choć trwają prace, by to zmienić. Nieprawidłowe amyloidy można znaleźć w mózgu nawet 20 lat przed pojawieniem się objawów choroby Alzheimera – diagnostyka na wczesnym etapie może dawać obiecujące efekty terapeutyczne. „Potencjalna terapia genowa choroby Alzheimera jest szczególnie trudna do przeprowadzenia, bo choroba dotyczy przede wszystkim mózgu. Musiałaby być zastosowana na bardzo wczesnym etapie rozwoju organizmu, aby mogła być skuteczna. Dodatkowo mechanizmy molekularne i genetyczne powstawania choroby nie są jeszcze dostatecznie dobrze poznane, aby myśleć o naprawdę skutecznej terapii genowej w przypadku schorzenia, które w dodatku nie jest schorzeniem monogenowym” – podsumowuje dr Paula Dobosz.

01.09.2020 Numer 9/2020

Czytaj także

Reklama
Reklama

Ta strona do poprawnego działania wymaga włączenia mechanizmu "ciasteczek" w przeglądarce.

Powrót na stronę główną