Zdrowie

RNA przyszłością medycyny

Numer 7/2019
DNA głównie występuje w postaci dwuniciowej, a RNA – jednoniciowej.W RNA zamiast tyminy jest uracyl. Oba kwasy nukleinowe składają się z „cegiełek” zwanych nukleotydami. DNA głównie występuje w postaci dwuniciowej, a RNA – jednoniciowej.W RNA zamiast tyminy jest uracyl. Oba kwasy nukleinowe składają się z „cegiełek” zwanych nukleotydami. Yarkeen / Shutterstock
Funkcje RNA są znacznie bardziej złożone, niż myśleliśmy, a jego cząsteczki mogą pomóc w opracowaniu przełomowych metod leczenia.
Wyciszanie ekspresji ­genów przez siRNA. Krótkie ­siRNA wiążą się z mRNA oraz kompleksem RISC. Kompleks przecina mRNA, co oznacza, że na jego podstawie nie powstanie białko.Wikimedia Commons/Wikipedia Wyciszanie ekspresji ­genów przez siRNA. Krótkie ­siRNA wiążą się z mRNA oraz kompleksem RISC. Kompleks przecina mRNA, co oznacza, że na jego podstawie nie powstanie białko.
Wirus ebola.Christoph Burgstedt/Shutterstock Wirus ebola.
Synteza białka.Infografika Zuzanna Sandomierska-Moroz Synteza białka.
Komórka dendrytyczna.Fot. /Shutterstock Komórka dendrytyczna.

RNA zbudowane jest podobnie jak DNA (czyli z nukleotydów), z tym że jest to zazwyczaj cząsteczka jednołańcuchowa, chociaż u niektórych wirusów może występować postać dwuniciowa. Przez wiele lat uważano, że zadanie RNA (a konkretnie mRNA) polega tylko na przetransportowaniu informacji genetycznej zapisanej w znajdującym się w jądrze DNA do cytoplazmy, gdzie odbywa się synteza białek. Dopiero badania z końca XX w. przyniosły prawdziwe zaskoczenie – odkryto nowe formy tych cząsteczek i udowodniono, że sterują one obróbką informacji genetycznej. Wykorzystując niedoceniane wcześniej RNA, można opracować nowe metody leczenia nowotworów i chorób przewlekłych. To otwiera przed medycyną zupełnie nowe perspektywy.

Badania nad tymi formami terapii są przeprowadzane przez wiele start-upów, zasilanych pieniędzmi rządowymi. Firma Editas Medicine dostała w 2013 r. wsparcie w wysokości 43 mln dol. na wykorzystanie RNA w technice edytowania genów (zmiany informacji genetycznej). Z kolei Alnylam Pharmaceuticals otrzymała w 2014 r., bagatela, 700 mln dol. na rozwój leków opartych na RNA do zastosowania w terapii chorób krwi, wątroby i zaburzeń immunologicznych. Co najważniejsze, firmy z tej branży oferują już gotowe produkty. Przykładem może być Isis Pharmaceuticals, którą od momentu założenia w 1989 r. zasiliło aż 3,8 mld dol. od inwestorów, a jej flagowy produkt – kynamro – został w 2013 r. zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Specyfik ten bazuje na zmodyfikowanym RNA i jest stosowany u osób z rzadką chorobą genetyczną, która uniemożliwia metabolizowanie cholesterolu. Brak leczenia przekłada się u nich na wysokie ryzyko wystąpienia zawału serca i udaru mózgu.

Niedoceniany stróż komórek

Duże nadzieje terapeutyczne wiąże się z mikroRNA. Cząsteczki takiego RNA mają długość ok. 20 nukleotydów i biorą udział w regulacji ekspresji genów (ekspresja genu to jego odczytanie i powstanie białka na podstawie tej informacji). Są istotne dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania organizmu (zwłaszcza na wczesnych etapach życia), ponieważ wpływają na przebieg takich procesów jak powstawanie naczyń włosowatych, uruchomienie programu prowadzącego do obumarcia komórki czy tworzenie się nowotworów. Naukowcy wskazują, że ponad 30% ludzkich genów jest kontrolowanych przez mikroRNA. Zaburzenia w jego działaniu powiązano też z niektórymi chorobami. Odkryto np., że mikroRNA 124 wpływa na geny decydujące o wytwarzaniu insuliny w trzustce i rozwój cukrzycy.

Istnieje jeszcze inny rodzaj krótkich cząstek RNA, które mogą uniemożliwiać produkcję białka poprzez przecinanie nici mRNA (odkrycie tego procesu – zwanego interferencją RNA – zaowocowało w 2006 r. Nagrodą Nobla). To krótkie interferujące RNA (siRNA). Do 2014 r. w amerykańskiej bazie danych badań klinicznych zarejestrowano ponad 200 projektów z wykorzystaniem mikroRNA lub siRNA. Mogą one w przyszłości pozwolić na wyleczenie wielu chorób uznawanych dzisiaj za nieuleczalne – od stwardnienia rozsianego po raka trzustki. Obecnie jedna z najbardziej obiecujących terapii tego typu koncentruje się na leczeniu zarażenia wirusem ebola oraz wirusem zapalenia wątroby typu C.

Wirus ebola to wyjątkowo niebezpieczny patogen, który może zostać wykorzystany jako broń biologiczna. Pierwsze objawy zakażenia przypominają grypę – pojawiają się gorączka, dreszcze i bóle mięśni – a wkrótce dołącza do nich krwawienie. Wirus niszczy wątrobę, płuca i prowadzi do niewydolności wielonarządowej. 90% zakażonych nim umiera. Zespół Thomasa W. Geisberta z University of Texas Medical Branch opracował obiecującą metodę leczenia tego wirusa, wykorzystującą siRNA. Wprowadzenie do organizmu chorego specjalnej cząsteczki RNA może powstrzymywać w komórkach syntezę białka niezbędnego do dalszego namnażania się wirusa lub zablokować wytwarzanie wirusowych białek osłabiających układ odpornościowy gospodarza. Dzięki tej terapii uratowano sześć zarażonych małp. Jej bezpieczeństwo przetestowano także u zdrowych ludzi. Wprowadzone siRNA nie zaburzy prawidłowego funkcjonowania komórek człowieka – będzie wpływać tylko na białka wirusa, bo nie występują one naturalnie w naszym organizmie.

Cząsteczki mikroRNA mogą również pomóc pokonać wirusa zapalenia wątroby typu C, który rocznie zabija na świecie ponad pół miliona osób. Infekcję tę można leczyć, ale stosowane powszechnie terapie mają wiele skutków ubocznych. Wykorzystanie interferonu i rybawiryny wywołuje u pacjenta gorączkę, ból głowy, anemię oraz depresję, a leczenie nimi trwa aż 8 mies. Namnażanie wirusa udaje się zahamować w przypadku 50–70% infekcji. Czas leczenia można skrócić, a szanse na wyzdrowienie zwiększyć poprzez dołączenie do terapii środków początkowo stosowanych do walki z wirusem HIV – hamujących działanie niektórych enzymów. Problemem jest jednak to, że terapie te działają skutecznie tylko na jeden szczep wirusa, najczęściej występujący w Ameryce Północnej i Europie, przez co są bezużyteczne w innych rejonach świata.

Sytuację tę poprawić mogą leki bazujące na RNA. Wstępne badania wykazały, że działanie na konkretne mikroRNA w komórkach wątroby eksperymentalnym lekiem miravirsen, opracowanym przez Santaris Pharma, znacznie zmniejsza liczbę komórek zainfekowanych wirusem zapalenia wątroby typu C. Niestety, pierwsze analizy z użyciem miravirsenu przeprowadzone przez Toronto General Research Institute trwały tylko 4 tyg. Po tym czasie doszło do nawrotu infekcji we wszystkich badanych przypadkach. Są jednak podstawy, by wierzyć, że dłuższa terapia będzie w stanie całkowicie usunąć wirusa zapalenia wątroby typu C z organizmu.

Jak zlikwidować nowotwory?

Rewolucję w onkologii mogą zainicjować ostatnie odkrycia związane z lncRNA, czyli długimi niekodującymi cząsteczkami RNA. Te niezwykłe łańcuchy, opisane pierwszy raz w 2002 r., przypominają budową mRNA, z tą różnicą, że nie występuje u nich specjalna sekwencja startowa, która pozwala zapoczątkować proces produkcji białka w rybosomach, komórkowych fabrykach tych struktur. Do tej pory nie wiemy, jak lncRNA powstaje i do czego komórka może go potrzebować. Naukowcy spekulują, że niektóre z tych cząsteczek syntezują się na bazie informacji w genach, które uległy zniszczeniu i straciły swoje funkcje. Inne teorie sugerują, że są to pozostałości odległych ewolucyjnie ataków wirusów, które wbudowały swój materiał genetyczny do DNA gospodarza i przekazują go kolejnym pokoleniom.

Naukowcy szacują, że zaledwie 2% ludzkiego genomu jest przepisywane z DNA na mRNA, a następnie na podstawie tej informacji są wytwarzane białka. Aż 70% jest przepisywane na lncRNA. Okazuje się, że ta forma RNA może mieć związek z procesami nowotworzenia. Odkryto bowiem gen MALAT1 kodujący lncRNA, który jest markerem przerzutów i czynnikiem złego rokowania na wczesnych etapach raka płuc. Opracowano więc strategię likwidowania lncRNA w ludzkich komórkach za pomocą enzymów zdolnych do cięcia DNA czy RNA. Jakie ma to znaczenie w rozwoju nowotworów? Komórki bez takiego lncRNA mają ograniczoną zdolność do przemieszczania się, a jest to istotne przy przerzutach. Badania na zwierzętach wykazały, że komórki bez genu MALAT1 rzadziej tworzyły guzy, a kiedy już do tego dochodziło, to były one mniejsze od guzów powstających z aktywnym genem.

Współczesna medycyna coraz więcej uwagi poświęca szczepionkom przeciwnowotworowym. Są one oparte na komórkach dendrytycznych wchodzących w skład układu odpornościowego. Terapia polega na tym, że komórki dendrytyczne pacjenta otrzymują zmienione mRNA – ale zanim takie mRNA powstanie, trzeba zidentyfikować białko, które odróżnia chore komórki od zdrowych. Na podstawie zawartego w nich przepisu syntezowane są białka mające aktywować inne komórki układu odpornościowego w taki sposób, by niszczyły one w organizmie te komórki, które mają takie same białka. Opisana technika zaczyna znajdować już konkretne zastosowania. W lipcu 2017 r. BioNTech opublikował rezultaty pierwszych prób z udziałem ludzi nad spersonalizowaną szczepionką przeciwnowotworową opartą na mRNA. U ośmiu z trzynastu uczestników badania, u których dochodziło do regularnych nawrotów czerniaka, stwierdzono brak obecności komórek rakowych w trakcie 23-miesięcznego badania. U jednej z pozostałych pięciu osób, u których rozwinęły się nowe guzy, zaobserwowano natomiast zmniejszenie się nowotworu.

Grupa amerykańskich naukowców, działających pod kierownictwem badaczy z Northwestern University, opracowała uniwersalne rozwiązanie problemu raka, bazujące na cząsteczkach siRNA. Wchodzą one w interakcje z wieloma genami odpowiedzialnymi za namnażanie się komórek nowotworowych. W efekcie taka komórka zostaje zmuszona do popełnienia „samobójstwa” (na zdrowe tkanki siRNA ma niewielki wpływ). A to wszystko bez konieczności przeprowadzania chemioterapii! Metoda ta powinna działać na każdy typ nowotworu, jeśli leczenie zostanie idealnie dopasowane do pacjenta.

Wielka nadzieja medycyny

Prawdopodobnie istnieje wiele innych, nieodkrytych jeszcze typów RNA mogących odgrywać rolę w regulacji odczytywania informacji genetycznej. Niestety, ich badanie jest niezwykle trudne, ponieważ na podstawie niekodującego RNA nie są syntetyzowane białka. A jeżeli nie widać produktów, to nie można jednoznacznie stwierdzić, za co tak naprawdę dane struktury odpowiadają. Ogromną przewagą RNA jest prostota tych cząsteczek. Leki stworzone na ich bazie mogłyby działać na etapie, gdy organizm jeszcze nie wyprodukował wadliwego/niepotrzebnego białka, prowadzącego do rozwoju choroby. Dzięki Human Genome Project znamy najważniejsze sekwencje w ludzkim genomie, więc teoretycznie wystarczy tylko utworzyć komplementarne łańcuchy RNA i opracować odpowiednie terapie. Być może to właśnie przepis na lepsze i dłuższe życie ludzkości.

01.07.2019 Numer 7/2019
Reklama
Reklama

Ta strona do poprawnego działania wymaga włączenia mechanizmu "ciasteczek" w przeglądarce.

Powrót na stronę główną