Nienarodzeni pacjenci

Czy nasze dziecko urodzi się zdrowe? – dawniej pytanie to dręczyło rodziców przez 9 miesięcy ciąży i dopiero w chwili narodzin potomka mogli odetchnąć (lub nie) z ulgą. Dzisiaj dzięki badaniom prenatalnym da się zareagować o wiele wcześniej. Niewątpliwie najprostszym i najczęściej wykonywanym badaniem w ciąży jest obrazowanie ultrasonograficzne (USG). Pierwsze obrazy USG płodu zrobiono w latach 50. XX w. Pozwalają one wykryć takie choroby wrodzone i genetyczne jak zespół Downa, wady cewy nerwowej czy rozszczep podniebienia. Badanie obejmuje ocenę wszystkich narządów płodu, ale lekarz sprawdza przede wszystkim przezierność fałdu karkowego oraz obecność kości nosowej. Poszerzenie fałdu karkowego powyżej 2,5 mm wskazuje, że płód może być obarczony jakąś chorobą: aberracją chromosomową albo wadą serca czy innego narządu. W razie nieprawidłowości lekarz zaleca dodatkowe mniej (np. test PAPP-A, czyli ocenę specyficznych białek we krwi ciężarnej) lub bardziej (np. amniopunkcja – wprowadzenie przez powłoki brzuszne cienkiej igły i pobranie z jamy macicy płynu owodniowego) inwazyjne badania prenatalne.

Aż 80% nieprawidłowości objawia się w pierwszych 12 tygodniach ciąży. Płód rozwija się bardzo szybko i wszelkie wady, nawet te wyglądające na minimalne na początku, z czasem zazwyczaj się pogłębiają. Bardzo duże zniekształcenia płodu mogą skłonić rodziców do podjęcia decyzji o interwencji chirurgicznej krótko po narodzinach dziecka, która nie zawsze kończy się sukcesem. Dlatego pojawiła się idea, by zacząć działać jeszcze przed narodzinami.

Mali złodzieje krwi

Chirurgia płodu narodziła się w latach 80. ub.w., kiedy to chirurdzy (tacy jak Michael Harrison, który dokonał pierwszej operacji niedrożności dróg moczowych) wykonywali cztero-, pięciocentymetrowe nacięcia macicy. Jak łatwo się domyślić, zabiegi te obarczone były dużym ryzykiem zgonu zarówno płodu, jak i matki. Jednak już dekadę później zaczęto używać fetoskopu, czyli cienkiej długiej igły wyposażonej w tor wizyjny i narzędzia chirurgiczne. Urządzenie wprowadza się do macicy poprzez małe nacięcie na brzuchu ciężarnej (ok. 3 mm). Zmniejsza to stopień interwencji chirurgicznej oraz ryzyko przedwczesnego porodu i zgonu dziecka, a także minimalizuje zagrożenie infekcji czy krwotoku i – co za tym idzie – śmierci matki.

Jednym z pierwszych zabiegów dokonanych za pomocą fetoskopu było rozdzielenie krwiobiegów płodów z ciąży bliźniaczej jednokosmówkowej (ze wspólnym łożyskiem). Powikłanie to, zwane zespołem przetoczenia krwi między płodami, polega na tym, że przepływa ona od jednego dziecka do drugiego, co sprawia, że rozwijają się one nierównomiernie. Aby bliźniaki mogły przeżyć, trzeba zamknąć nieprawidłowe połączenia naczyniowe w łożysku. Do macicy wprowadza się wówczas fetoskop i wykonuje koagulację naczyń za pomocą lasera. Zabieg trwa 30–60 min i daje 70% szans na przeżycie obu płodów (bez interwencji szanse te spadają do 10%). Zabieg ten po raz pierwszy wykonano w Anglii w 1992 r. i jest typowym przykładem tzw. operacji przed dziurkę od klucza (więcej na ten temat w „WiŻ” 09/2018). Za pomocą tej metody wykonuje się wiele innych interwencji chirurgicznych na nienarodzonych pacjentach.

Zoperowani przed narodzinami

Od 2000 r. wykonuje się tą metodą zabiegi na sercach płodów, u których stwierdzono zwężenie zastawki płucnej lub aortalnej. Wada ta powoduje, że krew nie może wypłynąć z komory (ciśnienie w niej stale rośnie), która początkowo przerasta, włóknieje, potem zmniejsza się i w końcu przestaje funkcjonować. Gdy dziecko się rodzi, ma tylko jedną komorę serca. Leczenie prenatalne polega na tym, że poprzez nacięcie w brzuchu ciężarnej wprowadza się fetoskop, przekłuwa się klatkę piersiową dziecka i dociera do serca płodu, a następnie wprowadza cewnik w okolice uszkodzonej zastawki. W cewniku jest balonik, który po napełnieniu solą fizjologiczną poszerza zastawkę. Po takiej ingerencji konieczne są następne operacje, ale te przeprowadza się już po urodzeniu dziecka. Opisany zabieg od kilku lat wykonuje się także w Polsce, w Klinice Położnictwa i Ginekologii w warszawskim Szpitalu Bielańskim pod kierownictwem prof. Joanny Szymkiewicz-Dangel.

W 2002 r. beligijscy lekarze dokonali pierwszej interwencji na płodzie z przepukliną przeponową. Wada ta polega na tym, że w przeponie znajduje się uszkodzenie, przez które do klatki piersiowej wchodzą jelita, żołądek, a czasami wątroba. Uciskane płuca nie mogą się przez to rozwijać. By to zmienić, poprzez usta płodu wprowadza się fetoskop i umieszcza w tchawicy balonik o średnicy 2 mm. Po napełnieniu solą fizjologiczną rozszerza się on trzykrotnie, zatrzymując w płucach płyn produkowany w oskrzelikach. Efektem tego działania jest zwiększenie objętości płuc i umożliwienie ich rozwoju. Balon zakłada się w 27. tygodniu ciąży, a usuwa – w 33. tygodniu tą samą drogą. Po narodzinach dziecko jest operowane w celu usunięcia przepukliny. W Polsce po raz pierwszy operacja ta została wykonana w 2014 r. przez zespół prof. Mirosława Wielgosia z I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Nie wszystkie wady da się skorygować z użyciem jednego fetoskopu. Należy do nich przypadek rozszczepu kręgosłupa, czyli ubytek jego ciągłości, najczęściej w odcinku lędźwiowym lub krzyżowym, co może prowadzić do uszkodzenia rdzenia, paraliżu nóg i braku kontroli nad potrzebami fizjologicznymi. Obecnie przy takiej wadzie potrzebne są aż trzy igły do wykonania zabiegu bez otwierania macicy, co istotnie zwiększa ryzyko wywołania przedwczesnego porodu. Do jamy macicy wprowadza się dwutlenek węgla, jednocześnie odpompowując płyn owodniowy, będący naturalnym środowiskiem płodu. W ten sposób uzyskuje się bardzo dobrą widoczność, a co za tym idzie – możliwość wykonania operacji zamknięcia rdzenia kręgowego. W Polsce po raz pierwszy takiej korekcji podjął się w 2017 r. zespół kierowany przez wspomnianego już prof. Mirosława Wielgosia. Warto dodać, że obecnie kilka ekip na świecie pracuje nad zmniejszeniem liczby igieł niezbędnych do wykonania tego zabiegu. Powodzenie w tej kwestii byłoby nie lada wyczynem. Tym bardziej że zabieg fetoskopowy jest tak trudny technicznie, że wielu lekarzy nadal zamyka rdzeń kręgowy przy otwartej macicy (najwięcej takich zabiegów w Europie przeprowadza się w Szpitalu Specjalistycznym nr 2 w Bytomiu).

Wyleczyć mózg in utero

Wady wrodzone często są wynikiem chorób genetycznych, takich jak zespół Downa (występuje tu trisomia chromosomu 21. – zdrowy człowiek ma dwa chromosomy, w trisomii występują trzy). I o ile część nieprawidłowości anatomicznych można do pewnego stopnia wyleczyć operacyjnie czy farmakologicznie, o tyle wobec towarzyszącej tym chorobom niepełnosprawności intelektualnej lekarze są z reguły bezradni. Kształtowanie się mózgu jest bowiem procesem ekstremalnie precyzyjnym i zależnym od wielu czynników. Do niedawna sądzono, że niewiele można zrobić, jeżeli już na początku tego rozwoju coś poszło nie tak. Ale obecnie kilka zespołów naukowych z całego świata pracuje nad lekami, które po przyjęciu przez matkę limitowałyby uszkodzenia mózgu u płodu i pozwalały na poprawę zdolności poznawczych u dzieci dotkniętych zespołem Downa.

Szczególnie ciekawe są przedstawione w 2017 r. wyniki badań japońskiej ekipy pod kierownictwem Masatoshiego Hagiwary. Naukowcy ci skupili się na płodach myszy dotkniętych syndromem Downa. Wyszedłszy z założenia, że neurogeneza (tworzenie się komórek nerwowych) jest częściowo hamowana u osobników z trisomią chromosomu 21., naukowcy zaczęli szukać molekuły zdolnej pobudzić ten proces. I znaleźli. Nazwali ją ALGERNON (akronim od altered generation of neurons). Właściwości cząsteczki przetestowano najpierw in vitro na nerwowych komórkach macierzystych obciążonych anomalią chromosomową, a następnie in vivo – na mysich płodach. W obecności ALGERNON-u komórki trisomiczne powielały się tak samo dobrze jak pozostałe, natomiast rozwój kory mózgowej został przywrócony. Leczone w życiu płodowym myszy o wiele lepiej radziły sobie z zadaniami poznawczymi niż te, które takiej kuracji nie zostały poddane. Co kryje się za sukcesem tych badań?

ALGERNON blokuje aktywność białka Dyrk1A. Kiedy białka tego jest za dużo w mózgu, dochodzi do zaburzenia procesu neurogenezy. A gen kodujący je znajduje się właśnie na chromosomie 21., który u osób dotkniętych zespołem Downa występuje w trzech egzemplarzach. Blokowanie Dyrk1A stanowi więc bardzo obiecujący kierunek w leczeniu in utero niektórych chorób powodujących upośledzenie umysłowe, jak infekcja wirusem Zika, który powoduje właśnie nadmierną produkcję białek Dyrk1A.

Podobne badania prowadzą naukowcy z całego świata. We Włoszech zespół Renaty Bartesaghi wykazał w 2014 r., że leczenie mysich płodów obciążonych zespołem Downa fluoksetyną (w Polsce znana pod nazwą handlową prozac) pozwala na zwiększenie ich zdolności poznawczych. W Stanach Zjednoczonych podobne wyniki uzyskały grupy badawcze pod kierownictwem Diany Bianchi i Catherine Spong, które zastosowały odpowiednio apigeninę i peptydy (składają się z aminokwasów) o nazwach NAP i NEL. Z kolei ekipa Stephena Ginsberga wierzy w niezwykłe właściwości choliny. Witamina ta (B₄) okazuje się także bardzo obiecującym rozwiązaniem w leczeniu alkoholowego zespołu płodowego (FAS), który dotyka dzieci matek spożywających alkohol w ciąży. Pozytywny wpływ choliny na rozwój mózgu wynika z kilku mechanizmów. Przede wszystkim jest ona prekursorem acetylocholiny, czyli neuroprzekaźnika potrzebnego do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Poza tym niektóre pochodne choliny są obecne w błonach synaptycznych, czyli miejscach, gdzie neurony komunikują się ze sobą. W końcu cholina poprzez zmiany epigenetyczne, polegające na modyfikacji dołączonych do DNA znaczników chemicznych, wpływa na odczytywanie genów.

Kłopotliwy obiekt badań

Chociaż wyniki powyższych badań brzmią bardzo obiecująco, to należy pamiętać, że dotyczą one myszy. Pierwszym problemem, bardzo trudnym do pokonania, jest testowanie tych związków chemicznych na kobietach w ciąży. Zazwyczaj wyklucza się bowiem weryfikowanie nowych leków na brzemiennych pacjentkach. Z tego powodu Masatoshi Hagiwara chce sprawdzić możliwości ALGERNON-u na dorosłych cierpiących na alzheimera.

Innym problemem w tego typu badaniach jest sposób oceny wpływu leków. Stopień niedorozwoju umysłowego w zespole Downa może być przecież różny u poszczególnych dzieci. Naukowcy obawiają się więc, że nawet jeżeli dostrzegą różnice między dzieckiem leczonym i nieleczonym, to nie będą pewni, czy jest to efekt kuracji. W przypadku FAS należy także wziąć pod uwagę, że dzieci alkoholiczek żyją często w środowisku niesprzyjającym prawidłowemu rozwojowi i mogą być ofiarami przemocy (co bez wątpienia wpłynie na wyniki badań).

Mimo tych ograniczeń testy z udziałem ludzi są przeprowadzane. Amerykanka Carol Tamminga np. bada obecnie wpływ fluoksetyny na rozwój mózgu płodów obciążonych trisomią chromosomu 21. W przypadku tej substancji sprawa jest ułatwiona, gdyż wiele kobiet w ciąży stosuje ją jako antydepresant. Leczenie rozpoczyna się w drugim trymestrze ciąży i trwa przez pierwsze dwa lata życia dziecka. Analizy na razie przeprowadzane są na bardzo małą skalę: obejmują tylko 21 kobiet i oczywiście ich dzieci.

Na Ukrainie z kolei w 2015 r. zakończono program badawczy z udziałem ciężarnych kobiet nadużywających alkoholu. Opublikowane wyniki sugerują, że suplementacja choliną poprawia niektóre zdolności poznawcze dzieci narażonych na działanie alkoholu w życiu płodowym. Przy czym wedle powszechnie panującej opinii cholina nie wywołuje żadnych efektów ubocznych, a liczne badania wykazały, że zapotrzebowanie na tę witaminę w ciąży wzrasta. Stephen Ginsberg sądzi nawet, że suplementacja B4 może być doskonałą opcją dla wszystkich kobiet ciężarnych.

Należy jednak zachować ostrożność – mózg płodu nie stał się nagle organem, który możemy wyleczyć lub suplementować wedle życzenia. W chwili obecnej nie istnieją żadne oficjalne rekomendacje. Potrzeba jeszcze wielu lat badań, aby upewnić się, że korzyści płynące z przyjmowania danego leku są większe niż ryzyko, jakie może się z tym wiązać.

***

Dwa oblicza leków

Do przyjmowania leków przez kobiety w ciąży podchodzi się dzisiaj bardzo ostrożnie. Niewątpliwie przyczyniła się do tego sytuacja sprzed 50 lat, kiedy to na świat przyszły tysiące dzieci bez rączek i nóżek. Winowajcą okazał się talidomid, czyli lek powszechnie przepisywany na poranne nudności. Produkowany przez niemiecką firmę Stock specyfik sprzedawano w postaci racematu, czyli pary cząsteczek będących swoimi odbiciami lustrzanym, tzw. enancjomerami. Okazało się, że jedna z cząsteczek ma działanie lecznicze, ale druga jest silnym teratogenem działającym na DNA płodu. Mimo że szkodliwe działanie leku udowodniono w 1961 r., to na oficjalne przeprosiny ze strony koncernu ofiary talidomidu musiały czekać aż do 2012 r. W niemieckim mieście Stolberg dyrektor Stocka odsłonił wtedy pomnik – odlaną z brązu figurkę dziecka bez kończyn.

***

Kłopotliwa krew

Już w latach 60. ub.w. wykonywano transfuzje dopłodowe, polegające na wkłuciu igły do żyły pępowinowej. Zabieg ten przeprowadzano bardzo często w przypadku konfliktu serologicznego w zakresie antygenu D (konflikt ten występuje, gdy matka ma Rh-, a dziecko – Rh+). Obecnie konflikt ten dzięki profilaktyce jest o wiele rzadszy niż kiedyś. Należy jednak pamiętać, że to niejedyny konflikt krwi, jaki może wystąpić między matką a płodem. Istnieją różne antygeny grupowe krwi i nawet jeśli kobieta jest Rh+, może mieć przeciwciała np. w zakresie układu Kell. Jeśli więc we krwi matki są tzw. przeciwciała anty-K, to istnieje podejrzenie, że dziecko może mieć niedokrwistość, i potrzebna jest transfuzja krwi.

***

Sztuczna macica

Jednym z wyzwań, któremu muszą podołać pary starające się o dziecko, jest donoszenie ciąży. Szczególne ryzyko wiąże się z zakończeniem ciąży przed 25. tygodniem, kiedy utrzymanie dziecka przy życiu za pomocą inkubatora jest niemożliwe. Dlatego naukowcy od dawna marzyli o stworzeniu sztucznej macicy i kontynuowaniu rozwoju płodu poza organizmem matki. I tak w 2017 r. Amerykanie stworzyli biobag, czyli wypełniony płynem fizjologicznym pojemnik, w którym płód otrzymuje substancje odżywcze i tlen przez sztuczną pępowinę. Panuje tam oczywiście odpowiednia temperatura, a funkcje życiowe dziecka mogą być na bieżąco monitorowane. Możliwości biobagu sprawdzono na pobranych poprzez cięcie cesarskie płodach owiec. Jagnięta te były na poziomie rozwoju odpowiadającym skrajnemu wcześniactwu (22.–23. tydzień) i przebywały w biobagu przez 4 tygodnie. Po wyjęciu ze sztucznej macicy wykazywały aktywność, nie miały trudności z oddychaniem czy przełykaniem. Niektóre pokrywało już futro. Nie stwierdzono także negatywnych zmian w funkcjonowaniu ich narządów lub układu nerwowego. Oczywiście od tego sukcesu do zastosowania podobnej techniki u ludzi droga wciąż jest daleka, ale biobag daje nadzieję milionom ludzi na całym świecie starającym się o potomstwo.

***

Bomba witaminowa dla ciężarnych

Ciężarne kobiety często przyjmują różne witaminy i mikroelementy, które mają zapewnić prawidłowy rozwój ich dziecku. I tak np. jod przyczynia się do prawidłowego wytwarzania hormonów tarczycy, a rozszczepowi kręgosłupa można zapobiegać, łykając przed ciążą i podczas niej kwas foliowy, czyli witaminę B₉. Inne witaminy z grupy B są także polecane przyszłym mamom. B₁ i B₂ pomagają w prawidłowym działaniu układu nerwowego, a B₃, B₅, B₆ i B₁₂ przyczyniają się do zmniejszenia poczucia zmęczenia i znużenia, na które często skarżą się ciężarne. W zestawie suplementacyjnym nie powinno także zabraknąć witamin: D₃, która przyczynia się do prawidłowego działania układu odpornościowego i pomaga we wchłanianiu wapnia i fosforu, C, która pomaga w prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego i zwiększa przyswajanie żelaza, oraz E (chroni komórki przed działaniem wolnych rodników).

***

Zielona herbata i zespół Downa

Badanie hiszpańskich naukowców z 2016 r. wskazało, że w leczeniu zespołu Downa może pomóc przeciwutleniacz znajdujący się w zielonej herbacie, tzw. galusan epigallokatechiny (EGCG). EGCG bierze bowiem udział w procesie łączenia się komórek nerwowych i – co za tym idzie – może poprawić pamięć, mowę oraz zachowanie u osób cierpiących na to schorzenie. W badaniu wzięło udział 84 dorosłych z zespołem Downa, których podzielono na dwie grupy. Pierwsza dostawała zieloną herbatę z EGCG, a druga – herbatę pozbawioną tego składnika. Pozytywny wpływ suplementu zauważono już po 6 miesiącach terapii. Naukowcy chcą określić skuteczność i bezpieczeństwo tego składnika w wypadku dzieci, u których komórki nerwowe ciągle się kształtują, a więc jest szansa, że suplementacja będzie jeszcze skuteczniejsza niż u dorosłych. Niektórzy naukowcy, jak Jean Maurice Delabar z Université Pierre et Marie Curie w Paryżu, sądzą nawet, że kuracja zieloną herbatą powinna zacząć się już w życiu płodowym dzieci obciążonych trisomią chromosomu 21. Tym bardziej że jego badania z 2009 r. przeprowadzone na myszach wykazały, że podawanie EGCG ciężarnym samicom poprawia nie tylko zdolności poznawcze ich potomstwa z zespołem Downa, ale zapobiega modyfikacjom morfologicznym pyszczka, które towarzyszą temu schorzeniu.