Zdrowie

Dzieci uwięzione w ciałach starców

Numer 2/2021
Nihal Bitla był ­najsłynniejszym dzieckiem chorującym na progerię – na zdj. z ­aktorem Bollywood Aamirem Khanem. Chłopiec zmarł w 2016 r. w wieku 15 lat. Nihal Bitla był ­najsłynniejszym dzieckiem chorującym na progerię – na zdj. z ­aktorem Bollywood Aamirem Khanem. Chłopiec zmarł w 2016 r. w wieku 15 lat. Caters / Forum
Kiedy się rodzą, wyglądają w miarę normalnie i nic nie zwiastuje poważnej choroby. Charakterystyczne zmiany w wyglądzie pogłębiają się wraz z wiekiem i uwidaczniają około drugiego roku życia. Osoby cierpiące na progerię, niezwykle rzadką chorobę genetyczną, to w istocie dzieci uwięzione w ciałach starców.
Jądra komórkowe fibroblastów (komórek skóry właściwej). Po lewej – chorego na progerię, po prawej – osoby zdrowej.Science Source/EAST NEWS Jądra komórkowe fibroblastów (komórek skóry właściwej). Po lewej – chorego na progerię, po prawej – osoby zdrowej.
Obróbka ­laminy. Po lewej prawidłowa, po prawej u osoby z HGPS. W wyniku mutacji białko traci ok. 50 ­aminokwasów i zamiast dojrzałej ­laminy A powstaje progeryna.Infografika Zuzanna Sandomierska-Moroz Obróbka ­laminy. Po lewej prawidłowa, po prawej u osoby z HGPS. W wyniku mutacji białko traci ok. 50 ­aminokwasów i zamiast dojrzałej ­laminy A powstaje progeryna.
Ana Rochelle Pondare. Średnia ­długość życia dzieci z progerią wynosi 13 lat, ale dr Pierre R. Clero przedłużył życie Pondare, projektując dla niej specjalną dietę i kremy do pielęgnacji ­skóry. Dziewczyna zmarła w 2016 r. w wieku 19 lat.Indigo Ana Rochelle Pondare. Średnia ­długość życia dzieci z progerią wynosi 13 lat, ale dr Pierre R. Clero przedłużył życie Pondare, projektując dla niej specjalną dietę i kremy do pielęgnacji ­skóry. Dziewczyna zmarła w 2016 r. w wieku 19 lat.
Magali Gonzalez Sierra z Kolumbii na przyjęciu z okazji 15. urodzin.AFP/EAST NEWS Magali Gonzalez Sierra z Kolumbii na przyjęciu z okazji 15. urodzin.
Tak wygląda dziecko chorujące na progerię w wieku 6 lat.AFP/EAST NEWS Tak wygląda dziecko chorujące na progerię w wieku 6 lat.
Po lewej mysz z chorobą podobną do progerii (m.in. utrata sierści, niska masa ciała, osłabienie mięśni, podatność kości na łamliwość). U osobnika po prawej udało się zapobiec chorobie poprzez zahamowanie enzymu ICMT.Martin Bergö’s Group Po lewej mysz z chorobą podobną do progerii (m.in. utrata sierści, niska masa ciała, osłabienie mięśni, podatność kości na łamliwość). U osobnika po prawej udało się zapobiec chorobie poprzez zahamowanie enzymu ICMT.
Napięcie śródbłonka w komórkach mięśni gładkich (czerwone) w aorcie myszy zdrowej (po lewej) i cierpiącej na progerię (po prawej).CNIC Napięcie śródbłonka w komórkach mięśni gładkich (czerwone) w aorcie myszy zdrowej (po lewej) i cierpiącej na progerię (po prawej).
Za progerię odpowiada mutacja genu LMNA, który koduje ­białko zwane ­laminą A.Infografika Zuzanna Sandomierska-Moroz Za progerię odpowiada mutacja genu LMNA, który koduje ­białko zwane ­laminą A.
Nihal BitlaZuma/Forum Nihal Bitla

Progeria, czyli zespół progerii Hutchinsona–Gilforda (HGPS), polega na niezwykle szybkim procesie starzenia się organizmu. Całą prawdę o niej wyjawia grecka nazwa progeros, czyli „przedwczesna starość”. HGPS to przykład choroby rzadkiej. Występuje średnio raz na 4–8 mln żywych urodzeń. Ponieważ tak mało jest przypadków, naukowcy nie znają dokładnego mechanizmu schorzenia i przez to tak trudno go leczyć. Za jego przyczynę uznaje się mutację punktową w genie LMNA, kodującym laminę A, położonym na chromosomie 1. „Brak prawidłowego białka istotnie zaburza strukturę i funkcję otoczki jądrowej w komórkach, w efekcie czego jądro komórkowe staje się niestabilne, nie chroni należycie znajdującego się wewnątrz DNA” – mówi dr Paula Dobosz, genetyk z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Zamiast laminy A w organizmie produkowane jest białko zwane progeryną, które nie pozwala na zachodzenie prawidłowych podziałów komórkowych. Wiadomo, że komórki osób z HGPS dzielą się znacznie szybciej niż u zdrowych. Po pewnym czasie są zbyt stare, by dzielić się dalej, i obumierają.

Progeria może się pojawić się w wyniku mutacji de novo – w chwili poczęcia lub na etapie pierwszych podziałów. Jest to wtedy mutacja spontaniczna, niezależna od rodziców. Za czynniki powstania mutacji genowej uznaje się też np. ze strony ojca zbyt późny wiek, a ze strony matki – bezobjawowy mozaicyzm (obecność dwóch linii komórkowych w jednym organizmie). „Oznacza to, że niektóre komórki matki mogły mutację posiadać i akurat one zostały przekazane potomstwu. Jest to niezwykle rzadkie zjawisko, a zważywszy na rzadkość progerii – scenariusz niemalże niemożliwy do wystąpienia” – mówi dr Dobosz. – „Pojawienie się progerii w danej rodzinie może być wynikiem istnienia wadliwych wariantów genów u rodziców. Dlatego zalecane są dokładne badania, które pozwolą to wykryć. W przypadku wielu chorób genetycznych wykonuje się wtedy tzw. analizę trio, czyli zaawansowaną diagnostykę genetyczną u dziecka i obojga rodziców. Wyniki dostarczają nam informacji nie tylko na temat konkretnej mutacji i sposobu jej dziedziczenia, ale również ewentualnego ryzyka wystąpienia choroby u kolejnych dzieci, jeśli są planowane”.

Zegar tykający za szybko

Dzieci obciążone HGPS w momencie urodzenia mają zazwyczaj prawidłową masę ciała i przez pierwszy rok rozwijają się prawidłowo. Objawy zaczynają pojawiać się między 12. a 24. miesiącem życia. Rodzice zauważają, że skóra malucha wiotczeje, tworzą się zmarszczki, wypadają włosy, ząbkowanie jest opóźnione, a przyrost masy niewielki. W kolejnych latach postęp schorzenia staje się wyraźniejszy. Dziecko jest niskie i szczupłe, ma nieproporcjonalnie dużą gruszkowatą głowę z cofniętą, niewykształconą w pełni żuchwą (w której często nie mieszczą się zęby), wyraźne żyły na skórze głowy oraz wyłupiaste oczy. Z powodu utraty tkanki tłuszczowej nos jest ściągnięty, a policzki zapadnięte. Klatka piersiowa ulega deformacji, obojczyki są krótkie, a biodra koślawe. Na chudych kończynach wyraźnie odznaczają się stawy i powstają owrzodzenia. Wraz z postępem choroby skóra staje się coraz cieńsza i sucha, przybywa zmarszczek i plam starczych. Pojawia się osteoporoza, zlokalizowana w nietypowych miejscach, najczęściej w kościach długich nóg. Dziecko dotknięte progerią nie dojrzewa płciowo, ma wysoki, piskliwy głos.

Aktualny wiek ciała chorego dziecka zmienia się o 10 lat na każdy przeżyty przez nie rok. Rozwój umysłowy przebiega prawidłowo – istnieją nawet hipotezy mówiące o przyspieszonym rozwoju mózgu osób cierpiących na progerię, ale nie zostały one potwierdzone. Nie notuje się zwiększonej zapadalności na schorzenia neurodegeneracyjne czy nowotwory. U młodego człowieka dotkniętego HGPS ujawniają się choroby charakterystyczne dla wieku geriatrycznego: artretyzm, arterioskleroza, problemy krążeniowe i zakrzepica żył. Postępująca miażdżyca naczyń wieńcowych i mózgowych skutkuje zazwyczaj atakiem serca lub udarem mózgu. Dziecko cierpiące na zespół Hutchinsona– – Gilforda umiera najczęściej w wieku 12–13 lat.

Za młodzi na starość

„Do 2014 r. zgłoszono ok. 200 przypadków HGPS na świecie. W Europie opisano kilkanaście takich przypadków” – mówi Katarzyna Ziaja, pielęgniarka anestezjologiczna ze Szpitala Specjalistycznego im. L. Rydygiera w Krakowie, szczególnie zainteresowana chorobami rzadkimi; autorka bloga chorobyrzadkie.blogspot.com. „Przez cały okres mojego zgłębiania wiedzy o chorobach rzadkich – od 2012 r. – nie słyszałam o jakimkolwiek przypadku zespołu progerii Hutchinsona–Gilforda w Polsce, co nie oznacza, że ich nie ma”.

Niestety mamy w Polsce dzieci cierpiące na inne choroby genetyczne, gdzie jednym z wielu symptomów są objawy przedwczesnego starzenia, np. zespół De Barsy czy zespół Cockayne’a. Ten pierwszy należy do chorób ultrarzadkich – dotychczas w literaturze opisano mniej niż 50 przypadków na całym świecie. W Polsce zdiagnozowano dwa (w jednej rodzinie). Najważniejszym objawem zespołu De Barsy jest wiotka i mało elastyczna skóra – pomarszczona, wyglądająca, jakby było jej za dużo na ciele dziecka. Wiadomo, że choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie (oba allele genu przekazane od rodziców muszą być wadliwe), i niestety jest nieuleczalna. Podobnie dziedziczony jest zespół Cockayne’a, którego częstość występowania wynosi 1 na 2–3 mln żywych urodzeń. Chorobę wywołuje defekt upośledzający mechanizmy naprawy DNA. To sprawia, że chorzy są bardzo wrażliwi na światło słoneczne i mutageny (czynniki wywołujące mutacje, czyli zmiany materiału genetycznego). Choroba objawia się stopniowym zahamowaniem wzrostu w okresie niemowlęcym, nieprawidłowymi proporcjami ciała czy starczym wyglądem. Występują trzy podtypy zespołu Cockayne’a o różnej ciężkości i nasileniu objawów – niektóre można leczyć.

Przedwczesne starzenie może pojawić się także u osoby dorosłej. Mówimy wtedy o zespole Wernera. Pierwsze objawy występują w okresie dojrzewania, a u dwudziestolatków stają się już w pełni zauważalne. Naukowcy do tej pory nie wiedzą, czy zespół Wernera przyspiesza naturalne procesy starzenia, czy tylko je przypomina. Efekt jest podobny jak w przypadku HGPS – chory starzeje się za szybko i za wcześnie umiera. Stwierdzono, że odpowiada za to mutacja genu, którego białko zajmuje się naprawą DNA.

Lek na starość

Na razie nie istnieje żadna metoda leczenia przyczynowego progerii, nie opracowano też ścisłego protokołu postępowania z pacjentami nią dotkniętymi. Jedynym stosowanym leczeniem jest fizykoterapia, która ma zapobiec przykurczom mięśni. „Rzadkość takich chorób skutecznie uniemożliwia prowadzenie badań klinicznych. Naukowcy się jednak nie poddają i starają się szukać skutecznych leków, a w klasycznej postaci progerii także terapia genowa może być nadzieją dla chorych” – mówi dr Paula Dobosz.

Zespół kierowany przez prof. Martina Bergö z Sahlgrenska Centrum för Cancerforskning w Göteborgu opracował metodę hamowania postępu progerii u myszy. Blokowano w niej aktywność enzymu ICMT, co zapobiegało gromadzeniu się nieprawidłowych form laminy A w otoczce jądrowej komórek. „Mimo że główny eksperyment przeprowadziliśmy na zwierzętach, to przetestowaliśmy naszą metodę in vitro na kulturach komórek ludzkich, pobranych od chorych na progerię dzieci. Rezultat był bardzo obiecujący. Po zablokowaniu aktywności enzymu ICMT procesy zachodzące w komórkach wracały do normy” – mówi prof. Bergö. Współpracujący ze Szwedami zespół badawczy z Singapuru zsyntetyzował już odpowiedni inhibitor ICMT, jednak jego skuteczność będzie można sprawdzić dopiero podczas testów klinicznych. Na te trzeba poczekać jeszcze kilka lat, gdyż mechanizmy działania enzymu ICMT nie są dokładnie poznane.

Znaczącego odkrycia dokonano też w Boston Children’s Hospital podczas testów klinicznych nowego leku – lonafarnibu. Preparat pierwotnie miał służyć do leczenia pacjentów z nowotworami, ale zdecydowano się przetestować go wśród chorych na progerię. Okazało się, że zastosowanie inhibitorów transferazy farnezylowej (FTI) znacznie spowolniło postęp progerii. Na wadliwym białku lamin A gromadzą się bowiem molekuły farnezolu, które zaburzają prawidłową komunikację międzykomórkową. Pod koniec listopada 2020 r. lonafarnib został zatwierdzony przez FDA do użytku. Preparat dostępny pod nazwą handlową Zokinvy jest produkowany przez małą kalifornijską firmę farmaceutyczną Eiger. Niestety, lek nie hamuje rozwoju progerii, a jedynie spowalnia postęp choroby – dzieci, którym go podawano, żyły średnio o 2,5 roku dłużej od nieleczonych rówieśników.

Lekiem, który wydaje się skuteczny w leczeniu HGPS, jest rapamycyna. Jest to popularny specyfik immunosupresyjny, szeroko stosowany w transplantologii. Podaje się go osobom po przeszczepach, by nowy narząd nie został odrzucony. W 2009 r. przeprowadzono badania na myszach, które wykazały, że preparat wyizolowany z bakterii Streptomyces hygroscopicus może przedłużać życie. Rapamycyna nie tylko spowalniała starzenie się fibroblastów (komórek skóry właściwej), ale także aktywowała autofagię, czyli naturalny proces polegający na usuwaniu przez organizm uszkodzonych lub martwych komórek. Zauważono, że rapamycyna niszczy także skupiska progeryny, blokuje aktywność białek mTOR i przywraca prawidłowy wygląd jądrom komórkowym. W związku z tym naukowcy zsyntetyzowali wiele jej pochodnych, tzw. rapalogów. Lek wykazuje jednak poważne skutki uboczne, więc stosowanie go w terapii HGPS jest ograniczone.

Z kolei inżynierowie z Duke University opracowali najbardziej zaawansowany model choroby naczyń krwionośnych i wykorzystali go do zbadania wyjątkowej roli śródbłonka (wysoce wyspecjalizowanej wyściółki naczyń krwionośnych i limfatycznych, zbudowanych z jednej warstwy komórek) w progerii. Okazało się, że tkanka ta reaguje inaczej na przepływ krwi u osób chorych i zdrowych. „Śródbłonek produkuje toksyczne białko, które powoduje objawy HGPS. Do tej pory myśleliśmy, że dzieje się to w zewnętrznej warstwie naczyń krwionośnych, zbudowanych z mięśni gładkich. Aby zrozumieć mechanizmy choroby, trzeba prześwietlić całe naczynia krwionośne w 3D” – mówi Nadia Abutaleb, doktorantka inżynierii biomedycznej z Duke University. Dzięki tym badaniom naukowcy byli w stanie stworzyć pełniejszy model choroby. Okazało się, że nieprawidłowy śródbłonek był wystarczającym czynnikiem do wywołania objawów choroby.

Poszukiwania leku na progerię trwają, ale motywacją naukowców jest nie tylko chęć pomocy śmiertelnie chorym dzieciom. Być może pełne zrozumienie HGPS umożliwi nam rozszyfrowanie mechanizmów odpowiedzialnych za procesy starzenia się organizmu. To z kolei pozwoli na jeszcze lepsze walczenie z chorobami wieku starczego, a być może i spowolnienie tego, wydawać by się mogło, nieuchronnego procesu.

***

Mutageny

Za mutageny uznaje się wszystkie czynniki wywołujące mutację – są one dość powszechne w życiu codziennym. Mutagenami chemicznymi mogą być niektóre kwasy, pestycydy czy benzopiren w dymie papierosowym, z kolei za mutageny fizyczne uznaje się promieniowanie rentgenowskie, ultrafioletowe czy wysoką temperaturę. Są jeszcze mutageny biologiczne, ale z tymi mamy kontakt najrzadziej – to niektóre wirusy (różyczki, opryszczki), pierwotniaki czy grzyby. Do wykrycia siły mutagenu stosuje się tzw. test Amesa.

01.02.2021 Numer 2/2021

Czytaj także

Reklama
Reklama

Ta strona do poprawnego działania wymaga włączenia mechanizmu "ciasteczek" w przeglądarce.

Powrót na stronę główną