Zdrowie

Kiedy jad zamienia się w lek

Numer 5/2018
Jad węża to nie tylko śmiercionośna broń, ale też bogate źródło substancji leczniczych. Na zdj. Atheris nitschei. Jad węża to nie tylko śmiercionośna broń, ale też bogate źródło substancji leczniczych. Na zdj. Atheris nitschei. reptiles4all / Shutterstock
Człowiek od zawsze instynktownie omijał jadowite zwierzęta. Teraz okazuje się, że mogą się one przyczynić do odkrycia remedium na śmiertelne choroby.
Najważniejszy element w produkcji jadu stanowią gruczoły jadowe umiejscowione w tylnej części głowy. A. Mięsień zwieracz wtłaczający jad, B. Gruczoł jadowy, C. Główny przewód jadowy, D. Przewód jadowy drugiego rzędu, E. Ochronna błona śluzowa, F. Kły.Studio BKK/Shutterstock Najważniejszy element w produkcji jadu stanowią gruczoły jadowe umiejscowione w tylnej części głowy. A. Mięsień zwieracz wtłaczający jad, B. Gruczoł jadowy, C. Główny przewód jadowy, D. Przewód jadowy drugiego rzędu, E. Ochronna błona śluzowa, F. Kły.
Jad węża zaburza krążenie krwi w organizmie ofiary.Studio BKK/Shutterstock Jad węża zaburza krążenie krwi w organizmie ofiary.
W jadzie żararaki pospolitej ­zidentyfikowano substancję, ­którą ­wykorzysta­no do walki z nadciśnieniem tętniczym.Tacio Philip Sansonovski/Shutterstock W jadzie żararaki pospolitej ­zidentyfikowano substancję, ­którą ­wykorzysta­no do walki z nadciśnieniem tętniczym.
Eksenatyd ­obecny w ­jadzie helodermy ­arizońskiej pomaga ­utrzymać prawidłowy poziom cukru we krwi.reptiles4all/Shutterstock Eksenatyd ­obecny w ­jadzie helodermy ­arizońskiej pomaga ­utrzymać prawidłowy poziom cukru we krwi.
Jad węży blokuje pobudzane przez acetylocholinę receptory muskarynowe. Następuje ograniczenie aktywności białka G, zaburzenie rytmu serca oraz skurczu mięśni gładkich. W konsekwencji sparaliżowana ofiara zaczyna się dusić.Infografika Zuzanna Sandomierska-Moroz Jad węży blokuje pobudzane przez acetylocholinę receptory muskarynowe. Następuje ograniczenie aktywności białka G, zaburzenie rytmu serca oraz skurczu mięśni gładkich. W konsekwencji sparaliżowana ofiara zaczyna się dusić.
Większość jadów wywiera toksyczny efekt poprzez blokadę receptorów nikotynowych, uniemożliwiając prawidłowy przepływ jonów w komórkach, co paraliżuje układ nerwowy.Infografika Zuzanna Sandomierska-Moroz Większość jadów wywiera toksyczny efekt poprzez blokadę receptorów nikotynowych, uniemożliwiając prawidłowy przepływ jonów w komórkach, co paraliżuje układ nerwowy.
Izolowana z jadu skorpiona chlorotoksyna służy jako molekularna farba barwiąca komórki nowotworowe.Mauro Rodrigues/Shutterstock Izolowana z jadu skorpiona chlorotoksyna służy jako molekularna farba barwiąca komórki nowotworowe.
Skład pobranego w laboratorium jadu ­poddawany jest ­szczegółowej analizie z wykorzystaniem ­nowoczesnych technik badawczych. GOLFX/Shutterstock Skład pobranego w laboratorium jadu ­poddawany jest ­szczegółowej analizie z wykorzystaniem ­nowoczesnych technik badawczych.
Ślimaki z rodzaju Conus produkują jeden z najsilniejszych jadów w królestwie zwierząt.SteveSimonsPhotography/Shutterstock Ślimaki z rodzaju Conus produkują jeden z najsilniejszych jadów w królestwie zwierząt.
Izolowana z jadu ­ptasznika śnieżnego ­toksyna może pomóc w opracowaniu nowej klasy leków przeciwbólowych.Laura Dinraths/Shutterstock Izolowana z jadu ­ptasznika śnieżnego ­toksyna może pomóc w opracowaniu nowej klasy leków przeciwbólowych.

Obecnie na świecie żyje około 100 tys. jadowitych stworzeń. Do tej niezwykłej grupy należą m.in. węże, skorpiony, pszczoły, ośmiornice, ślimaki morskie, a nawet niektóre ssaki. Przez miliony lat ewolucji skład jadu nieustannie się ulepszał, tak aby stać się bronią doskonałą. Niestety, niejednokrotnie jego ofiarą padają ludzie. Według Światowej Organizacji Zdrowia co roku dochodzi do 5 mln ukąszeń ludzi, a ok. 100 tys. z nich kończy się śmiercią poszkodowanego.

Toksyczna zupa

Czym tak naprawdę jest jad? To nic innego jak silnie toksyczna wydzielina produkowana w gruczołach jadowych. Jej skład w ciągu milionów lat ewolucji został doprowadzony do perfekcji. Jad wnika w ciało ofiary poprzez kły, kolce czy żądła, aby natychmiast ją unieszkodliwić. Za jego właściwości opowiadają głównie białka i peptydy (mniejsze od białek krótkie łańcuchy aminokwasów). Każdy element śmiertelnej mieszanki wywiera odmienny efekt. Część z nich wykazuje działanie silnie neurotoksyczne – paraliżują układ nerwowy ofiary, która nie jest w stanie wykonać żadnego ruchu. Inne hamują krzepnięcie krwi, prowadząc do krwotoków, a niektóre odwrotnie – powodują zakrzepy i zatrzymanie akcji serca. Gros z nich trawi komórki i tkanki, doprowadzając do martwicy. Jad działa szybko i niezwykle precyzyjnie, a więc podobnie do leków, które celują w specyficzne dla siebie cząsteczki, dzięki czemu mogą wyłączyć ich działanie. Podobnie toksyny obecne w jadzie wiążą się z kanałami jonowymi, receptorami i transporterami obecnymi na powierzchni komórek, uruchamiając całą kaskadę zdarzeń.

Jad jest niezwykle urozmaiconą zupą białek i peptydów. I choć można wskazać wiele cech wspólnych toksyn produkowanych przez poszczególne zwierzęta, wykazują one znaczne zróżnicowanie w obrębie gatunków, a nawet osobnicze. Skład jadu zależy od płci zwierzęcia, jego diety, pory roku czy środowiska. Szacuje się, że do przebadania jest 20 mln rodzajów toksyn, a naukowcy wykorzystują do tego najnowsze techniki analityczne, takie jak sekwencjonowanie RNA czy spektrometria mas. Analizie często poddawane są także pobrane od zwierząt gruczoły jadowe. Największe wyzwanie stanowi wyłowienie z toksycznej zupy pojedynczego białka, które wywiera interesujący naukowców efekt, np. cechuje się właściwościami przeciwbólowymi.

Jad na lekarstwo

Wykorzystanie jadu zwierząt do leczenia wszelakich dolegliwości nie jest niczym nowym. Pierwsze doniesienia o tego rodzaju praktykach pochodzą z II w., kiedy za pomocą zwierzęcych toksyn leczono m.in. łysienie. Prawdopodobnie też w 67 r. p.n.e. król Pontu Mitrydates VI Eupator został ocalony przed śmiercią dzięki aplikacji jadu żmii łąkowej. Prawdziwy przełom nastąpił jednak w latach 60. ub.w., kiedy to angielski lekarz Hugh Reid zauważył, że jad mokasyna gładkiego zapobiega zakrzepicy. Za ten fenomen odpowiadało białko – enzym, który nazwano później „ancrod”. W 1968 r. wprowadzono do sprzedaży zawierający go lek.

Żararaka zaliczana jest do najniebezpieczniejszych węży na świecie. To agresywne zwierzę może podczas ukąszenia wstrzyknąć do ciała ofiary aż 300 mg jadu, przy czym już 210 mg jest dla człowieka śmiertelne. W 1965 r. brazylijski uczony Sérgio Henrique Ferreira zauważył, że ofiary węża tracą przytomność z powodu silnego spadku ciśnienia krwi. Badaczom udało się wyizolować z jadu żararaki substancję odpowiedzialną za ten efekt, a jej syntetyczną wersję wprowadzono do obrotu w 1975 r. pod nazwą kaptopryl, jako lek do walki z nadciśnieniem tętniczym. Obecnie jest on produkowany przez różne firmy farmaceutyczne.

Należy jednak pamiętać, że wykorzystanie tych śmiertelnie niebezpiecznych substancji to stąpanie po grząskim gruncie. Jak mawiał Paracelsus, o tym, czy substancja jest lekiem, czy trucizną, decyduje jedynie dawka. Dlatego naukowcy przy wykorzystaniu najnowszych technologii identyfikują poszczególne składniki jadu i odszukują wśród nich te o największym potencjale terapeutycznym.

Panaceum ze śliny

Heloderma arizońska to jadowita jaszczurka zamieszkująca tereny Stanów Zjednoczonych i Meksyku. Uwagę badaczy zwróciły jej nietypowe zwyczaje żywieniowe. Otóż gad ten jada jedynie trzy razy do roku. Magazyn energii stanowi jego ogon, w którym odkłada się tłuszcz. Jak na tego rodzaju praktyki poziom cukru we krwi gada utrzymuje się na zaskakująco stałym poziomie. Zafascynowani tym fenomenem naukowcy zaczęli poszukiwać przyczyny tego zjawiska. W 1992 r. John Eng przyjrzał się bliżej ślinie zwierzęcia. Zbadał jej komponenty i zidentyfikował związek odpowiedzialny za regulację poziomu cukru oraz apetytu. Eksenatyd, bo o nim mowa, to krótki, zbudowany z 39 aminokwasów peptyd. To on pozwala jaszczurce utrzymać stały poziom cukru we krwi pomimo tak nieregularnych posiłków. Unikalne właściwości eksenatydu zaowocowały wytworzeniem jego syntetycznej wersji, która została dopuszczona do obrotu w USA w 2005 r. pod nazwą byetta. Lek wykazuje zdolność do wiązania się ze specyficznym receptorem GLP-1 występującym w komórkach beta trzustki. W konsekwencji zwiększa wydzielanie insuliny i spowalnia wchłanianie glukozy. Obecnie stosuje się go w leczeniu cukrzycy typu 2.

Pokolorować nowotwór

Jednym z najczęściej występujących nowotworów mózgu jest glejak. Wywodzi się on z komórek glejowych, których jedną z głównych funkcji jest odżywianie neuronów. Niestety, najczęściej prowadzi do śmierci, a leczenie opiera się na zabiegu chirurgicznym, chemio- oraz radioterapii. Problem polega na tym, że komórki glejowe tworzą swoistą sieć wewnątrz tkanki mózgu – wypustki zmienionych nowotworowo komórek przenikają do zdrowych tkanek. Dlatego chirurdzy mają problemy z oceną obszaru zajętego przez nowotwór; gołym okiem nie są w stanie go określić. Idealnie byłoby więc zobrazować dokładnie umiejscowienie chorych komórek, aby wszystkie je wyciąć i uniemożliwić nawrót choroby. Obecnie do tego celu wykorzystuje się obrazowanie rezonansem magnetycznym. Nie jest to jednak technika doskonała, aczkolwiek najlepsza z obecnie dostępnych, pozwala bowiem wykryć skupiska nowotworowe liczące powyżej miliona komórek.

Z czasem pomocny w walce z glejakiem okazał się jad skorpiona Leiurus quinquestriatus. W jego skład wchodzą głównie chlorotoksyny, charybdotoksyny, scyllatoksyny oraz agitoksyny, charakteryzujące się silnym działaniem neurotoksycznym. W trakcie badań okazało się, że chlorotoksyna ma olbrzymi potencjał przeciwnowotworowy – łączy się jedynie z komórkami chorymi, natomiast zdrowe pozostawia nienaruszone. Naukowcy postanowili wykorzystać ją jako molekularny znacznik pozwalający precyzyjnie zidentyfikować obszary mózgu objęte zmianą. W tym celu połączyli chlorotoksynę z barwnikiem widocznym w świetle podczerwonym. Ta nietypowa farba była w stanie „pokolorować” skupiska nowotworowe liczące jedynie 200 komórek! Dzięki temu chirurdzy z dużą precyzją będą w stanie usuwać glejaka. Produkt na bazie toksyny – Tumor Paint BLZ-100 – znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych, a wytworzyła go amerykańska firma Blaze Bioscience.

Apitoksynoterapia

Pod tą skomplikowaną nazwą kryje się zabieg, w którym do celów leczniczych stosuje się jad pszczeli. Owady te jawią się nam raczej jako przyjacielskie i niezbyt szkodliwe, ale w ich wydzielinie obecny jest szereg substancji o charakterze toksycznym. Pszczoła w gruczole jadowym produkuje ok. 300 µg jadu, z czego do ciała przeciwnika trafia 50–140 µg. Jednym z najbardziej szkodliwych składników jest melityna, oddziałująca bezpośrednio na komórki i powodująca ich rozpad. Niestety nie cechuje się działaniem tak selektywnym jak choćby chlorotoksyna, gdyż atakuje komórki i zdrowe, i chore. Dlatego naukowcy postanowili nauczyć melitynę rozpoznawania komórek nowotworowych. W tym celu połączyli ją z nanocząsteczkami (o łączeniu leków z nanocząstkami więcej w „WiŻ” 3/2018). Otrzymane kompleksy precyzyjnie rozpoznawały i unieszkodliwiały komórki czerniaka oraz raka piersi. W medycynie niekonwencjonalnej apitoksynoterapię rozumie się jako serię zabiegów, podczas których pszczoła kilka razy żądli ludzkie ciało. Obecnie coraz częściej stosuje się jednak wystandaryzowane jałowe preparaty z jadu, wstrzykiwane bezpośrednio pod skórę. Zwolennicy tej metody uważają, że zabiegi pomagają w walce z artretyzmem, nerwicą czy nadciśnieniem. Jad pszczeli zawiera bowiem histaminę rozszerzającą naczynia krwionośne, co obniża ciśnienie krwi.

Silniej niż morfina

Morski ślimak Conus regius, żyjący na rafach koralowych, charakteryzuje się nie tylko fantazyjnie wybarwioną stożkową muszlą, ale i produkcją jednego z najbardziej śmiercionośnych jadów w królestwie zwierząt. Ten mięczak to bezlitosny zabójca, który jad wykorzystuje do błyskawicznego obezwładniania i uśmiercania ofiar. Okazało się, że w skład jego toksyny wchodzi substancja RgIA, dająca szansę na opracowanie zupełnie nowej klasy leków przeciwbólowych.

Badania donoszą, że co dziesiąta osoba cierpi z powodu chronicznego bólu. Standardowo w takich sytuacjach używa się leków opioidowych. Ich spożywanie niejednokrotnie prowadzi do uzależnienia. Szacuje się, że z powodu ich przedawkowania w Stanach Zjednoczonych umiera 90 osób dziennie. Dlatego znalezienie alternatywnego leku o silnym działaniu przeciwbólowym mogłoby pomóc w walce z plagą uzależnień. Szansą jest więc peptyd RgIA, który działa na poziomie innego niż w przypadku opioidów szlaku sygnałowego. Substancję tę przetestowano na szczurach. Wyniki okazały się zdumiewające. Peptyd działał stukrotnie silniej niż popularna morfina. Co więcej, utrzymywał się w organizmie bardzo długo, bo aż 72 godz. Kolejne badania mają na celu zweryfikowanie jego użyteczności u ludzi.

Na bazie jadu ślimaków z rodziny Conus wyprodukowano też zikonotynę, dopuszczoną do obrotu w 2004 r. Charakteryzuje się ona silnym działaniem przeciwbólowym, ale jej wadą jest inwazyjny sposób aplikacji – podaje się ją bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego. RgIA można natomiast przyjmować doustnie.

Tajemnica suma

Sum jawi się większości z nas jako poczciwa, niezbyt groźna ryba. Mało kto jednak wie, że jadowitych jest aż 1250 jego gatunków. Jad zlokalizowany jest w obrębie kolców jadowych, znajdujących się na końcach płetw. Służą one głównie do ochrony przed napastnikiem. W przypadku ludzi to nie same kolce i spowodowany nimi stan zapalny stanowią zagrożenie. Są nim infekcje wtórne rany wywoływane przez bakterie i grzyby. Toksyczna mieszanka powoduje skurcze mięśni, rozpad czerwonych krwinek, utrudnione oddychanie i przenikliwy ból. Co ciekawe, skład jadu zbliżony jest do składu wydzielin skórnych tych ryb, które od dłuższego czasu znane są ze swoich właściwości leczniczych. Pomagają one w zabliźnianiu trudno gojących się ran i oparzeń. Dlatego naukowcy uważają, że w jadzie suma znajduje się substancja o analogicznym, ale jeszcze silniejszym działaniu. Obecnie pracują więc nad izolacją poszczególnych toksyn wchodzących w skład jadu, później będą chcieli rozszyfrować ich chemiczną strukturę i zidentyfikować geny odpowiedzialne za ich produkcję. Być może na bazie otrzymanych wyników opracują innowacyjny preparat wspomagający gojenie się ran.

Pajęcza recepta na dystrofię

Środowisko ptasznika śnieżnego stanowią niskie partie drzew i krzewów Afryki Zachodniej, głównie Ghany i Togo. Pająk ten nie należy przy tym do gatunków szczególnie dużych – zmieściłby się na ludzkiej dłoni – choć jego kuzyni potrafią osiągać znacznie większe rozmiary. Jednak już jedno jego ukąszenie powoduje potworny i przenikliwy ból. Naukowcy postanowili bliżej przyjrzeć się toksynom obecnym w jadzie pająka i odkryli białko, które oddziałuje na zupełnie nowy receptor obecny w odpowiedzialnych za percepcję bólu komórkach nerwowych.

Jad atakuje klasę białek odpowiedzialnych za przekazywanie informacji o uszkodzeniach mechanicznych. Nowo odkryta toksyna wywołuje odczucie silnego bólu poprzez aktywację tzw. kanału sodowego. Jest to swoista bramka, która przepuszcza jony sodu do wnętrza komórki, inicjując sygnał bólowy. Toksyna ptasznika aktywuje kanał NaV1.1. Występuje on w nielicznej grupie komórek nerwowych określanych mianem włókien A-delta. Charakteryzują się one bardzo szybkim przewodnictwem impulsów i odpowiadają za rejestrację ostrych i nagłych odczuć bólowych związanych m.in. z oparzeniami i ranami ciętymi. Nieprawidłowości w ich działaniu związane są nie tylko z odczuwaniem chronicznego bólu, ale także chorobami takimi jak autyzm, epilepsja czy alzheimer. Odkrycie naukowców może przyczynić się do lepszego poznania funkcji NaV1.1 i opracowania nowej klasy leków przeciwbólowych. Uzyskana toksyna pozwoli dogłębnie zbadać rolę NaV1.1 w odczuwaniu bólu i wywoływaniu chorób.

Naukowcy z University of Queensland w Brisbane badali jad innego ptasznika – peruwiańskiego Thrixopelma pruriens. Okazało się, że zawiera on peptyd, który blokuje pokrewny receptor bólu – NaV1.7. Substancja ta ma szansę stać się silnym lekiem przeciwbólowym. Dzięki metodzie spektroskopii rezonansu magnetycznego dokładnie poznano strukturę przestrzenną peptydu i sposób jego oddziaływania z receptorem. Wyizolowane z jadu toksyny wykazują bardzo selektywne działanie. Wiążą się tylko z jednym typem receptora. Takie selektywne środki przeciwbólowe są niezwykle pożądane – znacznie ograniczają ryzyko wystąpienia skutków ubocznych i uzależnienia, często towarzyszących przyjmowaniu leków opioidowych.

Nietoperz wampir

Wśród ssaków jadowitych jest niewiele gatunków. Taką bronią może pochwalić się np. samiec dziobaka, który wydziela toksyny przez znajdujące się na jego łapach ostrogi. W skład jego jadu wchodzi około 250 substancji. Nie zagraża on życiu człowieka, ale jest w stanie uśmiercić małe ssaki. Innym przykładem jadowitego ssaka jest nietoperz z gatunku wampir zwyczajny, w którego ślinie zidentyfikowano szereg toksycznych i jednocześnie leczniczych związków. Nazwa nietoperza jest nieprzypadkowa, gdyż żywi się on krwią ptaków i ssaków. Aby bez problemu wypić krew ofiary, gatunek ten posługuje się śliną do jej rozrzedzania. Naukowcy postanowili zbadać, jaka substancja odpowiada za ten efekt.

W Wielkiej Brytanii ślinę nietoperzy wykorzystano jako lek podawany w przypadku udaru niedokrwiennego, który stanowi około 80% wszystkich udarów. Polega on na zwężeniu się światła naczynia doprowadzającego krew do mózgu – im dłużej krew nie dopływa do tkanek, tym więcej niebezpiecznych zmian zachodzi w organizmie. Dotychczas stosowane leki musiały być podawane pacjentowi do 3 godz. po udarze. Lek ze śliny nietoperza można podawać nawet do 9 godz. po zdarzeniu, co znacznie zwiększa szansę na przeżycie. Okazało się, że ślina ta jest niezwykle skuteczna w rozrzedzaniu krzepnącej krwi, umożliwiając jej przepływ do mózgu. Lek znajduje się na razie w fazie badań klinicznych, ale jest szansa, że w ciągu trzech lat trafi do sprzedaży.

Wykorzystanie jadów w medycynie otwiera zupełnie nowe perspektywy w walce z chorobami i leczeniem przewlekłego bólu. Mało kto się spodziewał, że najbardziej niebezpieczne zwierzęta świata mogą przyczynić się do opracowania substancji, które zamiast śmierć powodować, będą skutecznie z nią walczyć. Nowe leki ratujące życie wydają się w zasięgu ręki. Ale czy na pewno? Obecnie środowisko naturalne ulega silnej presji ze strony człowieka. Węże, zarówno morskie, jak i lądowe, giną w zawrotnym tempie. Rafa koralowa, będąca siedliskiem ślimaków i ośmiornic, podlega ciągłej dewastacji. Może się okazać, że już wkrótce człowiek zabije własny ratunek.

Katarzyna Kornicka
Uniwersytet Przyrodniczy we Wrocławiu
Katedra Biologii Eksperymentalnej

01.05.2018 Numer 5/2018

Czytaj także

Reklama
Reklama

Ta strona do poprawnego działania wymaga włączenia mechanizmu "ciasteczek" w przeglądarce.

Powrót na stronę główną